宏基因組學(xué)的發(fā)展方興未艾，被稱為“人類基因組計(jì)劃2.0”的人類腸道微生物基因組計(jì)劃讓我們真正認(rèn)清了“自己”——一個(gè)由人類和共生菌群組成的多元復(fù)合體。

這也引起了哲學(xué)層面的思考，“我們”并非最初的自己，在成長(zhǎng)過程中，我們經(jīng)歷了不同的環(huán)境，遇到了不同的人，我們體內(nèi)的共生菌群也隨之不斷變化，大量的腸道微生物組學(xué)研究表明人體共生菌群能在一定程度上影響著我們的健康、體質(zhì)、性格甚至思維。諸位讀至此處是否有種細(xì)思極恐的感覺?當(dāng)然，大家也不必過度驚恐和擔(dān)憂，實(shí)際上人體共生菌群更多是在健康層面潛移默化地影響著我們。2019年12月25日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 最新刊發(fā)的論文中，其中有一篇便與腸道微生物相關(guān)，論文題為：Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis。

該研究由哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦尼克研究所免疫學(xué)系等研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合完成，文章通訊作者為美國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院士、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)與免疫學(xué)院教授Dennis L. Kasper，Kasper教授在腸道共生菌群領(lǐng)域做出了許多杰出貢獻(xiàn)，也曾多次到中國做相關(guān)的演講報(bào)告。

人體內(nèi)的腸道微生物種類繁多，代謝類型也多種多樣，這些代謝途徑通過大量的生物活性分子不斷與人體自身基因產(chǎn)物相互作用。初級(jí)膽汁酸(BAs)在肝細(xì)胞內(nèi)合成，并釋放到十二指腸，以促進(jìn)脂質(zhì)或脂溶性維生素的吸收。部分膽汁酸(約5%)會(huì)順著消化道進(jìn)入結(jié)腸，結(jié)腸中的腸道共生菌將其轉(zhuǎn)化為各種腸道膽汁酸，這些腸道膽汁酸可以起到類似于激素的作用，并通過核受體或G蛋白偶聯(lián)受體等調(diào)節(jié)宿主膽固醇代謝，這些受體在人體固有免疫反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。然而，這種宿主-微生物膽汁酸代謝網(wǎng)絡(luò)對(duì)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的影響卻極少被了解，本論文的第一作者 Song Xinyang 等人也由此開展的相關(guān)的研究。DSS構(gòu)建結(jié)腸炎小鼠模型以研究腸道膽汁酸的免疫調(diào)節(jié)作用根據(jù)以往的報(bào)道，RORγ+Treg細(xì)胞能維持結(jié)腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)，減少結(jié)腸炎的發(fā)生發(fā)展。研究人員通過右旋糖酐硫酸酯鈉(DSS)誘導(dǎo)構(gòu)建了結(jié)腸炎小鼠模型，以此研究腸道膽汁酸對(duì)結(jié)腸炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。這些老鼠劃分為三組，分別喂食營(yíng)養(yǎng)豐富的食物、少量的食物或少量的食物但在飲用水中補(bǔ)充了膽汁酸。

一段時(shí)間的飼養(yǎng)后，喂食少量食物的小鼠表現(xiàn)出結(jié)腸中RORγ+Treg細(xì)胞比例的減少——一種跡象預(yù)示著他們可能易患嚴(yán)重的結(jié)腸炎。事實(shí)上，隨著DSS持續(xù)性誘發(fā)結(jié)腸炎，少食老鼠比多食老鼠體重減輕更多，結(jié)腸炎癥狀更嚴(yán)重。更有趣的是，補(bǔ)充初級(jí)或次級(jí)膽汁酸可以增加低飲食小鼠中RORγ+Treg細(xì)胞的數(shù)量，結(jié)腸炎癥狀也得到減輕。但有一點(diǎn)值得注意，在小鼠小鼠結(jié)腸炎發(fā)病后，補(bǔ)充膽汁酸幾乎不能減輕結(jié)腸炎，表明機(jī)體穩(wěn)態(tài)對(duì)膽汁酸維持RORγ+Treg細(xì)胞數(shù)量從而抵抗結(jié)腸炎的發(fā)生是至關(guān)重要的。

BA-VDR通路參與調(diào)節(jié)小鼠的結(jié)腸炎緊接著，研究人員通過比較各種膽汁酸受體(BAR)在小鼠結(jié)腸組織的表達(dá)量，他們發(fā)現(xiàn)核受體特別是維生素D受體(VDR)更為豐富。因此，研究團(tuán)隊(duì)探討了BA-VDR通路是否參與調(diào)節(jié)小鼠的結(jié)腸炎。