哺乳動物宿主和對其有益的共生微生物的共同進化導致了宿主-微生物關系的發(fā)展【1】。表觀遺傳修飾使得哺乳動物細胞能夠整合外界環(huán)境信號，促進細胞對環(huán)境的適應性。但是一直以來共生的腸道微生物來源的多種信號通路和多種環(huán)境信號是如何精密調控的還不甚清楚。

腸道上皮細胞位于微生物群和宿主之間的界面，促進關鍵屏障的形成，在健康時期和損傷時期對腸道上皮進行補充【2】。維持腸道上皮細胞分化過程中有多種表觀遺傳機制參與其中，其中HDACs的表達對于腸道穩(wěn)態(tài)非常關鍵【3】。

腸道微生物來源的短鏈脂肪酸丁酸鹽(Butyrate)在體外抑制HDAC活性，丁酸鹽處理后的腸道組織上皮細胞中HDAC活性下降。在無菌鼠中植入產(chǎn)丁酸鹽的腸道微生物會抑制腸道上皮細胞中HDAC的活性。這些結果都說明腸道微生物來源的丁酸鹽抑制HDAC的活性。但是腸道微生物與組蛋白脫乙?；富钚灾g的調控機制是怎樣的還不得而知。

近日，美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)療中心Theresa Alenghat研究組在Nature雜志上發(fā)表文章 Microbiota-derived metabolite promotes HDAC3 activity in the gut，發(fā)現(xiàn)腸道微生物來源的肌醇磷酸鹽能夠調節(jié)腸道內組蛋白脫乙?；窰DAC3的活性從而促進腸道上皮細胞的修復，揭開了宿主對于腸道微生物信號響應的具體機制。

為了揭開腸道微生物衍生代謝產(chǎn)物與表觀遺傳信號之間的關系，作者們對野生型以及腸道上皮細胞HDAC3敲除小鼠中的HDAC活性進性檢測，發(fā)現(xiàn)野生型對照組小鼠中的HDAC3表達正常并且具有穩(wěn)定的酶活性，但是腸道上皮細胞HDAC3敲除小鼠則相反。作者們想知道HDAC3是否會特異性調節(jié)腸道微生物敏感的信號誘導。

作者們發(fā)現(xiàn)HDAC1與HDAC2在腸道上皮細胞中也有表達，但并不能補償腸道上皮細胞中HDAC3表達的缺失。而且在對無菌鼠和腸道上皮細胞HDAC3敲除小鼠中的腸道上皮細胞施用HDAC廣譜抑制劑處理后，發(fā)現(xiàn)在HDAC3敲除后其他種類的HDACs仍然具有活性。這些結果說明腸道微生物促進上皮細胞中HDAC3在正常腸道穩(wěn)態(tài)中的酶活性。

為了破譯腸道微生物激活HDAC3的具體機制，作者們對無菌鼠和正常培養(yǎng)的小鼠中腸道上皮細胞中的轉錄譜進行解析。作者們發(fā)現(xiàn)在腸道微生物存在的上皮細胞中與肌醇磷酸代謝相關的基因被廣泛誘導表達。前人的研究發(fā)現(xiàn)肌醇三磷酸(Inositol trisphosphate)會通過強化HDAC3與激活蛋白的相互作用來增加HDAC3的活性【4】。作者們發(fā)現(xiàn)外加肌醇三磷酸的確會特異性增加HDAC3-NcoR重組蛋白的活性，NcoR蛋白對于HDAC3的脫乙?；富钚苑浅ｊP鍵。

進一步地，作者們想知道無菌鼠與對照組的小鼠腸道之間肌醇三磷酸水平是否存在差異。作者們發(fā)現(xiàn)對照組小鼠中無論是腸腔還是腸道上皮細胞中肌醇三磷酸的水平都顯著高于無菌鼠，說明腸道微生物的存在促進肌醇三磷酸水平的增加。為了評估肌醇三磷酸對于腸道上皮細胞中HDAC3活性的影響，作者們對腸道上皮細胞中的HDAC3蛋白進行純化并與肌醇三磷酸進行共同孵育，發(fā)現(xiàn)肌醇三磷酸的確能夠增加內源HDAC3的活性。

而且丁酸酯造成的HDAC3活性的抑制也可以被肌醇三磷酸所拮抗。另外，作者們還發(fā)現(xiàn)共生的腸道微生物會通過肌醇六磷酸(Phytate)代謝途徑促進腸道上皮細胞中的HDAC3的功能。與肌醇三磷酸相似，肌醇六磷酸也會誘導腸道上皮細胞中的HDAC3的活性。

為了檢測腸道微生物肌醇六磷酸依賴的代謝對于HDAC活性的影響，作者們對定植野生型以及肌醇六磷酸酶缺失型大腸桿菌的小鼠進行分析。作者們發(fā)現(xiàn)定植肌醇六磷酸酶正常表達大腸桿菌的小鼠相較于無菌鼠以及肌醇六磷酸缺失型大腸桿菌小鼠的肌醇三磷酸水平升高。對小鼠進行右旋糖酐硫酸酯鈉(Dextran sodium sulfate, DSS)處理后，會誘導小鼠產(chǎn)生腸道疾病。為了檢測肌醇三磷酸在DSS處理誘導的腸道疾病中的作用，作者們對無菌鼠施用肌醇三磷酸后發(fā)現(xiàn)肌醇三磷酸能夠促進腸道從疾病中恢復并增加無菌鼠的壽命。

DSS誘導的結腸炎類似于病人中潰瘍性結腸炎。為了進一步確認腸道微生物代謝產(chǎn)物的功能，作者們對人類整合微生物組學計劃(Integrative Human Microbiome Project)【5】中的健康樣本以及潰瘍性結腸炎患者的樣品進行檢測，發(fā)現(xiàn)在潰瘍性結腸炎病人腸道中肌醇六磷酸酶的豐度遠低于健康樣本之中，說明肌醇六磷酸對于腸道損傷修復是必須的。