腸道微生物在人體免疫、營養(yǎng)和代謝方面起至關重要的作用。近年來，人體微生物組學的相關研究受到廣泛關注、并取得了巨大進展。腸道微生物與健康的關系日益清晰，腸道菌群在人類疾病發(fā)生發(fā)展中的變化及作用也逐漸明朗。這也開啟了腸道菌群調節(jié)能量代謝、炎癥和肥胖相關代謝紊亂性疾病研究的新時代。

腸道菌群及其作用

1.1 腸道菌群 嬰兒出生前腸道內(nèi)是無菌的，所處的子宮內(nèi)環(huán)境也相對無菌，出生后細菌迅速從口及肛門進入體內(nèi)并完成定植，并且經(jīng)過 3 個月的時間菌群逐漸趨于穩(wěn)定。He 等[1]通過對新生兒出生后腸道菌群定植過程的研究發(fā)現(xiàn): 出生后第 1 天腸內(nèi)定植的優(yōu)勢菌依次是腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌和類桿菌; 出生后第 6 天雙歧桿菌數(shù)量逐漸增多成為優(yōu)勢菌，其優(yōu)勢狀態(tài)可持續(xù)1 ～ 3 個月。同樣，Vanden 等[2]對出生后第 7 天嬰兒糞便菌群的研究發(fā)現(xiàn): 89%的嬰兒糞便檢測到雙歧桿菌，這種優(yōu)勢可持續(xù)3個月左右，此外，還發(fā)現(xiàn)大量腸桿菌、腸球菌、類桿菌和乳桿菌等。其后，腸道中雙歧桿菌和乳酸菌處于優(yōu)勢地位并加以維持。在此過程中，腸道免疫系統(tǒng)也隨之發(fā)育并逐漸成熟，其中就包括腸相關淋巴組織( GALTs) 的發(fā)育和成熟。GALTs 發(fā)育成熟的結果是對腸道原籍菌群的耐受和對病原菌的免疫反應。Grnlund 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，隨著腸內(nèi)脆弱類桿菌和雙歧桿菌數(shù)目的增加，外周血中的 IgA 定向細胞的數(shù)量也逐漸增加。

1.2 腸道菌群參與的黏膜免疫反應 腸道黏膜免疫反應主要依靠腸腔內(nèi)黏膜表面的免疫球蛋白( sIgA 為主) 和淋巴細胞為主的免疫活性細胞，共同完成腸道的局部免疫功能，其主要功能有[4]: ①阻斷細菌對黏膜的黏附，使其不能形成集落，達到排斥細菌的目的; ② 中和病毒作用; ③ 中和毒素作用; ④對以異物形式攝入和從空氣中吸入的某些抗原物質具有封閉作用，使外來抗原游離于黏膜表面，不致進入機體，避免引起全身性免疫反應; ⑤激活補體的C-3 旁路途徑，參與補體和溶菌酶協(xié)同抗菌作用; ⑥阻止機體對腸腔內(nèi)共棲的正常菌群產(chǎn)生免疫應答。由此推測，腸黏膜免疫屏障的損害可能與腸外細菌、內(nèi)毒素移位及誘導全身過度、失控、自毀的炎癥性反應密切相關。

2 腸道菌群失調

2.1抗生素誘導的腸道菌群失調 正常生理狀態(tài)下，腸道菌群與機體處于動態(tài)平衡狀態(tài)，但當正常菌群受到來自于機體內(nèi)外的理化、生物因素的刺激時，就會導致腸道菌群失衡，進而引發(fā)疾病。導致腸道菌群失調的原因很多，主要有飲食改變、疾病及抗生素的使用等。其中，臨床上最常見的原因是抗生素的不合理使用，尤其是廣譜抗生素的長期應用。劉崇海等[5]選用臨床上常用的頭孢菌素類抗生素處理小鼠，建立了腸道菌群失調動物模型，并經(jīng)口灌服白色念珠菌，進一步加重菌群失調。研究證實了Toll 樣受體( TLR) 是天然免疫中的重要模式識別受體，經(jīng)逐級信號傳導過程參與抗感染的炎癥過程。當腸道正常菌群受到抗生素的影響后，TLR 基因表達水平下降，其下游的適應性免疫功能降低，影響外周免疫器官的正常功能，從而導致機體免疫功能下降。Brugman 等[6]通過對Ⅰ型糖尿病易感大鼠的研究表明，自發(fā)性糖尿病傾向大鼠中患病大鼠腸道擬桿菌屬數(shù)量明顯高于未患病大鼠，抗生素預處理能夠降低易感小鼠Ⅰ型糖尿病的發(fā)病率。提示腸道菌群參與了Ⅰ型糖尿病的發(fā)生發(fā)展，合理使用抗生素可以影響腸道菌群的數(shù)量及分布，并干預了相關免疫性疾病的發(fā)生，這為糖尿病的防治提供了新思路和新策略。

2.2 腦腸軸參與的腸道菌群失調 腦腸軸的微生物軸包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)、相關內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)、腸道菌群。多項研究表明，腸道菌群和腦腸軸存在著密不可分的交互調控關系，進而導致了腦-腸-菌軸( BGMA) 概念的提出，BGMA各部分相互作用，通過神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡調控構成復雜的反饋性網(wǎng)絡，整合與協(xié)同多項生理功能和病理過程，如營養(yǎng)物質的消化和吸收、神經(jīng)發(fā)育和傳遞以及免疫等活動。付蕾等[7]研究結果顯示，慢性應激條件下，大鼠出現(xiàn)腸道菌群失調、腸黏膜通透性升高、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)亦處于應激狀態(tài)，雙歧桿菌干預能夠緩解慢性應激所導致的上述現(xiàn)象。提示腦腸軸參與了腸道菌群的調節(jié)，并與腸神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)共同發(fā)揮作用。